孜孜不倦地探索血脂异常和高血压的环境和遗传危险因素——广西医科大学尹瑞兴教授
尹瑞兴,男,1960年7月出生,广西武鸣县人,医学博士,广西医科大学第一附属医院心血管内科二级教授及主任医师,内科心血管病学硕士、博士和博士后导师,美国USDA HNRCA访问学者。兼任《广西医科大学学报》常务副主编和编辑部主任。2001年度广西“新世纪十百千人才工程”第二层次人选,广西医疗卫生重点学科学术带头人,广西高校人才小高地及八桂学者。国际动脉硬化学会中国分会理事,中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会第七届委员会委员,中国康复医学会心血管病专业委员会委员,国家自然科学基金课题评审专家委员会委员,Source Journal of Cardiology等期刊编委。在国内外发表论文350多篇,其中第一和(或)通讯作者的SCI论文101篇。编写专著8部。主持国家自然科学基金课题5项,广西自然科学基金课题4项。获广西科技进步二等奖2项,广西科技进步三等奖4项。
研究不同民族尤其是在遗传学上比较保守民族的血脂和血压水平差异,探讨这些人群血脂异常和高血压发病的分子遗传学和流行病学问题,对血脂异常、高血压及其并发症的防治具有重要意义。在国家自然科学基金的资助下,尹瑞兴教授从2003年开始,以广西特有封闭保守的黑衣壮族和白裤瑶族等民族人群作为研究对象,分别以当地的汉族人群作对照,从流行病学和分子生物学水平上探讨这些独特人群的血脂和血压水平、高脂血症和高血压患病率、环境和遗传危险因素以及遗传-环境因素相互作用对血脂和血压水平的影响,取得了一系列重要的研究成果,在国内和国际产生较大影响。
一、广西黑衣壮族人群高脂血症和高血压的分子流行病学研究
1.人类遗传学的研究结果
通过对黑衣壮族Y染色体和线粒体多样性的研究, 尹瑞兴团队发现黑衣壮族是典型的壮傣群体,但又有一些来源复杂的成分。从广西东部往西南,通过那坡县,一直到老挝,Y染色体的多样性基本呈现降低趋势,证实了壮傣的南迁。黑衣壮族与老挝群体共享许多STR(短串联重复序列)单倍群,说明黑衣壮族是泰老民族南迁途中遗留的群体。
2.血脂水平、高脂血症患病率及其影响因素
黑衣壮族人群总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白(Apo)B水平明显低于汉族人群,而高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平和ApoA1/ApoB比值则显著高于汉族人群。血脂水平受性别、年龄、体重指数、血压、饮食、饮酒和吸烟的影响。黑衣壮族和汉族人群高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高脂血症的患病率分别为23.6%比27.0% ,12.3%比14.4% 和29.9%比34.2% 。黑衣壮族人群高脂血症患病与年龄、体重指数和血压呈正相关,而汉族人群高脂血症患病与年龄、体重指数、血压和饮酒呈正相关。
3.基因多态性对血脂水平和高脂血症患病率的影响
黑衣壮族人群脂蛋白脂酶(PvuⅡ和HindⅢ)、ApoB 3’端高可变区、ApoE、ApoA1 (-75bp G>A和C83T)、胆固醇调节元件结合蛋白-2、肝脂酶(-514C>T )等位基因和基因型频率与汉族人群比较差异有统计学意义。而微粒体甘油三酯转移蛋白(-493G/T)、胆固醇酯转运蛋白、ApoA5 (-1131T>C、c.553G>T和c.457G>A)和ApoC3等位基因和基因型频率与汉族人群比较差异无统计学意义。这些基因多态性对两民族人群的血脂水平均有一定的影响,但对两民族人群血脂水平影响的程度不同。
4.基因多态性与饮酒的相互作用对血脂水平的影响
胆固醇酯转运蛋白B1等位基因携带者饮酒对升高HDL-C、ApoA1和降低LDL-C水平的作用大于B1等位基因未携带者。ApoC3 CG基因型者饮酒对升高HDL-C、ApoA1、ApoA1/ApoB比值和降低LDL-C水平的作用大于CC和GG基因型者。ApoA5 -1131T>C基因型与饮酒对ApoB和ApoA1/ApoB比值有相互作用。ApoA5 c.553G>T基因型与饮酒对LDL-C和ApoA1/ApoB比值有相互作用。ApoA5 c.457G>A基因型与饮酒对TG水平有相互作用。
5.血压水平、高血压患病率及其影响因素
黑衣壮族人群收缩压和脉压水平显著高于汉族人群。黑衣壮族人群高血压患病率为23.2%,而当地的汉族人群为16.0% ,黑衣壮族人群单纯收缩期高血压患病率也明显高于汉族人群(11.5%比3.7%)。两民族人群高血压患病和血压水平均受性别、年龄、体重指数、血脂、饮食、饮酒和吸烟等因素的影响。黑衣壮族人群高血压患病与TG呈显著正相关,而汉族人群高血压患病则与TC呈显著正相关。黑衣壮族和汉族人群高血压知晓率为8.5%比20.9% ,治疗率4.4%比15.3%,控制率1.9%比10.4%。
6.黑衣壮人群高血压性别差异的环境和遗传证据
黑衣壮族人群男性高血压与年龄、体力活动、饮酒、体重指数、腰围、高脂血症、总能量、总脂肪和钠盐摄入量呈显著正相关,与教育水平、总食物纤维摄入、血管紧张素转化酶、乙醛脱氢酶2和肝脂酶(V95M)基因型呈显著负相关。女性高血压与年龄、高脂血症、总能量、总脂肪、钠盐摄入、钙蛋白酶抑制蛋白和von Willebrand因子基因型呈显著正相关,与教育水平、总食物纤维摄入、脂蛋白脂酶和促甲状腺激素释放激素受体基因型呈显著负相关。男女性高血压均与β3肾上腺素受体、间隙连接蛋白α4和过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因型无显著相关关系。黑衣壮族人群高血压患者ApoA1 C83T和脂蛋白脂酶HindⅢ等位基因和基因型频率与正常人比较也有显著差异,CC或H+H+基因型频率明显高于正常人,高血压与ApoA1 C83T和LPL HindⅢ基因型呈显著负相关。
7.高脂血症和高血压关系的环境和遗传证据
黑衣壮族人群高脂血症和高血压在多种环境和遗传因素上有密切的联系。高脂血症和高血压患者的体重指数、吸烟、总能量和碳水化合物摄入,以及ApoA1 C83T、ApoE、脂蛋白脂酶HindⅢ和微粒体甘油三酯转移蛋白(G493T)等位基因和基因型频率无显著差异;高脂血症和高血压均与年龄、总能量和总脂肪摄入、ApoE和微粒体甘油三酯转移蛋白(G493T)基因型呈显著正相关,与总食物纤维摄入、ApoA1 C83T和脂蛋白脂酶HindⅢ基因型呈显著负相关;高脂血症还与体重指数和饮酒呈显著正相关,高血压与男性、高脂血症、钠盐摄入和血管紧张素受体-2(T1334C)基因型呈显著正相关,与教育水平和血管紧张素转化酶(D/I)基因型呈显著负相关。
二、广西白裤瑶族人群高脂血症和高血压的分子流行病学研究
1.血脂水平、高脂血症患病率及其环境危险因素
白裤瑶族人群TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1和ApoB水平显著低于汉族人群,而TG水平和ApoA1/Apo B与汉族人群比较差异无统计学意义。白裤瑶族和汉族人群血脂异常患病率比较差异也有统计学意义(24.36%比33.93%)。汉族人群血脂异常与年龄、饮酒、体重指数、腰围、总能量和总脂肪摄入呈显著正相关,与体力活动和总膳食纤维摄入呈显著负相关;白裤瑶族人群血脂异常与体重指数、腰围、总能量和总脂肪呈显著正相关,与体力活动和总膳食纤维摄入呈显著负相关。
2.基因多态性对血脂水平和高脂血症患病率的影响
白裤瑶族人群肝脂酶 (LIPC)-250G>A、内皮脂肪酶(LIPG)584C>T、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T、酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1 (ACAT1)rs1044925、过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARD)+294T>C、前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9) E670G、低密度脂蛋白受体(LDL-R)Ava Ⅱ、清道夫受体B类Ⅰ型(SCARB1)rs5888和E3泛素连接酶肌球蛋白调节轻链相互作用蛋白(MYLIP)rs3757354等位基因和基因型频率与当地的汉族人群比较差异有统计学意义,三磷酸腺苷结合盒转运体A1 (ABCA-1) V825I等位基因频率与当地的汉族人群比较差异也有统计学意义。这些基因多态性对两民族人群血脂水平影响的程度不同。
3.基因多态性与超重/肥胖相互作用对血脂水平的影响
三磷酸腺苷结合盒转运体A1 (LDL-C和ApoA1/ApoB)、肝脂酶 (TC、LDL-C、ApoA1和ApoB)、内皮脂肪酶(ApoB)、亚甲基四氢叶酸还原酶(TC、TG和LDL-C)、E3泛素连接酶肌球蛋白调节轻链相互作用蛋白(TC和TG)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (TG、HDL-C、ApoB和ApoA1/ApoB)、过氧化物酶体增殖物激活受体δ (TG和ApoA1/ApoB)和清道夫受体B类Ⅰ型 (TG、ApoA1和ApoB)基因型与超重/肥胖有相互作用,对血脂水平有显著影响。
4.基因多态性与饮酒相互作用对血脂水平的影响
内皮脂肪酶584C>T基因型与饮酒有相互作用,对血清HDL-C和ApoA1水平有影响,TT基因型者饮酒对升高HDL-C和ApoA1水平比CT和CC基因型者更明显。前蛋白转化酶枯草溶菌素9 E670G基因型与饮酒有相互作用,对血清TC和LDL-C水平有影响,AA基因型者饮酒对降低TC和LDL-C水平比AG基因型者更明显。过氧化物酶体增殖物激活受体δ+294T>C基因型与饮酒无相互作用,对血脂水平无显著影响。
5.血压水平、高血压患病率及其环境危险因素
白裤瑶族人群高血压患病率低于当地的汉族人群 (10.85%比16.45%);平均收缩压、舒张压和脉压水平也明显低于汉族人群。白裤瑶族人群高血压患病与性别、年龄、体力活动、体重指数、腰围、总能量、总脂肪和钠盐摄入呈显著正相关,与教育程度和总食物纤维摄入呈显著负相关。汉族人群高血压患病与性别、年龄、体力活动、饮酒、体重指数、腰围、总能量、总脂肪和钠盐摄入呈显著正相关,与教育程度和总食物纤维摄入呈显著负相关。白裤瑶族和汉族人群高血压的知晓率为11.81 %比21.76 %,治疗率5.51%比12.95 %,控制率2.36%比8.29%。
6.基因多态性对血压水平的影响
研究结果显示:正常血压和高血压男女间基因多态性的基因型频率不同;正常血压与高血压者间基因多态性(基因型频率)也不同;男、女性高血压者基因多态性与血压水平的关系不同。
7.基因多态性与吸烟相互作用对血压水平的影响
三磷酸腺苷结合盒转运体A1 (GG↑和GA↑)、酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-1 (AA↑和AC↑)和前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (AG↓)多态性与吸烟有相互作用,对收缩压水平有影响;酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-1 (AA↑和AC↑)、低密度脂蛋白受体(↑)、亚甲基四氢叶酸还原酶(CC↑和CT↑)和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(AA↑)多态性与吸烟有相互作用,对舒张压水平有影响;三磷酸腺苷结合盒转运体A1(GA↑)、肝脂酶(GG↑)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(↓)和过氧化体增殖物激活型受体δ (CC↓)与吸烟有相互作用,对脉压水平有影响。
8.基因多态性与超重/肥胖相互作用对血压水平的影响
酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶-1(AC↑和CC↓)和肝脂酶(GA↑和AA↑)基因型与超重/肥胖有相互作用,对收缩压水平有影响;低密度脂蛋白受体(A-A-↑)和肝脂酶(GA↑)基因型与超重/肥胖有相互作用,对舒张压水平有影响;酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶1 (AA↓和CC↓)和清道夫受体B类Ⅰ型(TT↑)基因型与超重/肥胖有相互作用,对脉压水平有影响。
十余年来,尹瑞兴教授带领团队采用流行病学、分子流行病学和人类分子遗传学等方法对广西黑衣壮族和白裤瑶族人群高脂血症和高血压的分子流行病学研究,所取得的成果丰富了人们对高脂血症和高血压发病机理和相互关系的认识,为高脂血症和高血压的防治提供了宝贵的理论基础和实验依据。项目实施过程中发表论文93篇,其中SCI论文52篇。
2012年,在对广西黑衣壮族和白裤瑶族人群高脂血症和高血压的分子流行病学研究的基础上,尹瑞兴带领团队又完成了第三个科学基金项目“广西仫佬族人群血脂基因多态性对血脂水平的影响”的研究工作。而且2011年和2014年,他和团队开展的“广西京族人群基因多态性对血脂和血压水平的影响”和“广西毛南族人群血脂异常和高血压的环境和遗传危险因素”项目又分别得到了国家自然科学基金的资助。目前两项研究进展顺利,有望获得更为丰富的研究成果,为开展边疆少数民族高血压、高脂血症、动脉粥状硬化和心脑血管病的防治提供更大帮助。